علماء يبتكرون أول نموذج لـ"فأر بشرى" يتمتع بنظام مناعي كامل يشبه الإنسان

نجح علماء في مركز علوم الصحة بجامعة تكساس في سان أنطونيو في إنشاء نموذج لفأر بشري بنظام مناعي يشبه الجهاز المناعي لدى الإنسان وميكروبيوم معوي يمكنه تحفيز استجابات أجسام مضادة محددة، وفقًا لموقع Medical Express.

كان هدف المشروع المتعدد السنوات، والذي ظهر في عدد أغسطس/آب 2024 من مجلة Nature Immunology، هو التغلب على قيود النماذج البشرية الحية المتاحة حاليًا من خلال إنشاء فأر مؤنسن بنظام مناعي بشري متطور وكامل الوظائف.

تُستخدم الفئران على نطاق واسع في الأبحاث البيولوجية والطبية الحيوية لأنها صغيرة وسهلة التعامل وتشترك في العديد من العناصر المناعية والخصائص البيولوجية مع البشر، ويمكن تعديلها وراثيًا بسهولة.

ولكن العديد من الجينات المسؤولة عن الاستجابة المناعية لدى الفئران، والتي يزيد عددها على 1600 جين، لا تتطابق مع نظيراتها لدى البشر، الأمر الذي يؤدي إلى اختلافات أو أوجه قصور في قدرة الفئران على التنبؤ بالاستجابات المناعية لدى البشر. وهذا جعل من توافر نموذج فأر “مؤنسن” قادر على إعادة إنتاج الاستجابات المناعية البشرية بأمانة أولوية قصوى.

تم إنشاء أول فئران معدلة وراثيًا في ثمانينيات القرن العشرين لمحاكاة عدوى فيروس نقص المناعة البشرية والاستجابة المناعية البشرية لفيروس نقص المناعة البشرية. تم إنشاء الفئران المعدلة وراثيًا، وما زالت تُصنع منذ ذلك الحين، عن طريق حقن الفئران التي تعاني من نقص المناعة بخلايا ليمفاوية محيطية بشرية أو خلايا جذعية مكونة للدم أو خلايا بشرية أخرى.

ومع ذلك، فإن النماذج السابقة والحالية لا تعمل على تطوير نظام مناعي بشري يعمل بكامل طاقته، وهي قصيرة العمر، ولا تنتج استجابات مناعية فعالة، مما يجعلها غير مناسبة لتطوير العلاجات المناعية البشرية الحية، أو نمذجة الأمراض البشرية، أو تطوير اللقاحات البشرية.

بقيادة الدكتور باولو كاسالي، أستاذ أشبيل سميث وأستاذ الأبحاث المتميز في قسم علم الأحياء الدقيقة وعلم المناعة وعلم الوراثة الجزيئي في كلية جو آر وتيريزا لوزانو للطب، يتمتع كاسالي بخبرة خمسة عقود في مجال البحوث الطبية الحيوية في علم المناعة وعلم الأحياء الدقيقة وهو باحث رائد في علم الوراثة الجزيئي وعلم الوراثة فوق الجينية لاستجابات الأجسام المضادة. بدأ الفريق بحقن فئران متحولة من نوع NSG W41 بخلايا جذعية بشرية نقية من دم الحبل السري (البطين الأيسر) تعاني من نقص المناعة.

وبعد بضعة أسابيع، بمجرد إنشاء الطعم، يتم تحضير الفئران هرمونيًا باستخدام 17b-estradiol (E2)، وهو الشكل الأكثر فعالية ووفرة من هرمون الاستروجين في الجسم. وقد أظهرت الأبحاث السابقة التي أجراها كاسال وآخرون أن التحضير الهرموني باستخدام هرمون الاستروجين يتم تحفيزه، مما يشير إلى أن هرمون الاستروجين يعزز بقاء الخلايا الجذعية البشرية، ويعزز تمايز الخلايا الليمفاوية البائية، وينتج أجسامًا مضادة للفيروسات والبكتيريا.

تتمتع الفئران المأهولة الناتجة، والتي تسمى TruHuX للبشر الحقيقيين، أو “THX”، بنظام مناعي بشري متطور وفعال بالكامل، بما في ذلك العقد الليمفاوية، والمراكز الجرثومية، وخلايا الظهارة البشرية للغدة الزعترية، والخلايا الليمفاوية التائية والبائية البشرية، والخلايا الليمفاوية البائية للذاكرة، والخلايا البلازمية التي تنتج أجسامًا مضادة ذاتية وأجسامًا مضادة عالية التحديد مماثلة لتلك الموجودة في البشر.

أظهرت فئران THX استجابات أجسام مضادة محايدة ناضجة لـ Salmonella Typhimurium وفيروس كورونا بعد التطعيم بلقاح COVID-19 القائم على mRNA من شركة Pfizer. كما أن فئران THX المبشرة قادرة أيضًا على تطوير مناعة ذاتية كاملة ضد الذئبة الجهازية بعد حقنها بـ pristane، وهو زيت يحفز الاستجابة الالتهابية.

وقال كاسالي إن اكتشاف فأر THX المؤنسن يفتح الباب أمام التجارب البشرية الحية، وتطوير العلاجات المناعية مثل مثبطات نقاط التفتيش السرطانية، وتطوير اللقاحات البكتيرية والفيروسية للبشر، ونمذجة العديد من الأمراض البشرية. ويأمل أن يجعل النهج الجديد استخدام الرئيسيات غير البشرية في البحوث الطبية الحيوية المناعية والميكروبيولوجية أمراً عتيقاً.

وبما أن الأبحاث السابقة حول تأثيرات هرمون الاستروجين والجهاز المناعي نادرة، يأمل كاسالي أن يحفز هذا الاكتشاف المزيد من الأبحاث حول هذا الموضوع.

وقال كاسالي: “من خلال الاستفادة بشكل حاسم من نشاط هرمون الاستروجين لدعم الخلايا الجذعية البشرية، وتمايز الخلايا المناعية البشرية، واستجابات الأجسام المضادة، توفر فئران THX منصة لدراسات الجهاز المناعي البشري، وتطوير اللقاحات البشرية، واختبار العلاجات”.

وباستخدام نموذج الفأر المأنسن THX، يقوم مختبر Casali الآن بالتحقيق في الاستجابة المناعية البشرية الحية لفيروس SARS-CoV-2 على المستويين الجهازي والمحلي، وخلايا الذاكرة البشرية B، والاعتماد على المستقبل النووي RORα لتوليدها، والأحداث التي تؤدي إلى التعبير عن RORα واختلال التنظيم.

كما يقومون باستكشاف العوامل الوراثية والآليات التي تتوسط في توليد الخلايا البلازمية البشرية، وهي مصانع الخلايا التي تنتج الأجسام المضادة – حرفيًا الآلاف في الثانية – للبكتيريا أو الفيروسات أو الخلايا السرطانية.