دواء جديد لـ علاج مرض التصلب المتعدد

يؤدي التصلب المتعدد (MS) إلى تدهور العزل الواقي حول الخلايا العصبية، مما يترك محاورها، التي تحمل نبضات كهربائية، مكشوفة مثل الأسلاك العارية.

يمكن أن يسبب هذا الأمر مشاكل مدمرة في الحركة والتوازن والرؤية، وبدون علاج، يمكن أن يؤدي إلى الشلل وفقدان الاستقلالية وقصر العمر، وفق ما أكده موقع ميديكال إكسبريس.

علاج جديد

الآن، قام العلماء في جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو وشركة Contineum Therapeutics بتطوير دواء يحفز الجسم على استبدال العزل المفقود، والذي يسمى المايلين.

إذا نجح الأمر مع البشر، فقد يكون وسيلة لعكس الضرر الناجم عن المرض.

يستهدف العلاج الجديد، المسمى PIPE-307، مستقبلًا بعيد المنال في خلايا معينة في الدماغ يدفعها إلى النضوج إلى الخلايا الدبقية قليلة التغصن المنتجة للميالين. بمجرد حجب المستقبل، تبدأ الخلايا الدبقية قليلة التغصن في العمل، وتلتف حول المحاور العصبية لتشكل غمدًا جديدًا من المايلين.

كان من المهم إثبات أن المستقبل، المعروف باسم M1R، كان موجودًا في الخلايا التي يمكنها إصلاح الألياف التالفة.

عالم الكونتينيوم والمؤلف الأول مايكل بون، اكتشف ذلك باستخدام مادة سامة موجودة في سم ثعبان المامبا الأخضر.

هذا العمل، الذي نشر في مجلة Proceedings of the National Academy of Sciences، يتوج عقدًا من العمل من قبل علماء جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو.

قاد جونا تشان، وآري جرين، الفريق ليكتشف في عام 2014 أن مضادات الهيستامين الغامضة المعروفة باسم كليماستين يمكن أن تحفز إعادة الميالين، وهو الأمر الذي لم يكن أحد يعلم أنه ممكن.

وقال تشان، أستاذ علم الأعصاب المتميز في جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو: “قبل عشر سنوات، اكتشفنا طريقة يمكن للجسم من خلالها تجديد المايلين استجابة للإشارة الجزيئية الصحيحة، مما يخفف من عواقب مرض التصلب العصبي المتعدد”.

وأضاف: “من خلال الدراسة الدقيقة لبيولوجيا إعادة الميالين، قمنا بتطوير علاج دقيق لتنشيطه، وهو الأول من فئة جديدة من علاجات مرض التصلب العصبي المتعدد“.

وجاء الإنجاز الأصلي عندما اخترع تشان طريقة لفحص الأدوية لقدرتها على التحريض على إعادة الميالين.

حددت الشاشة مجموعة من الأدوية، بما في ذلك الكليماستين، التي تشترك في شيء واحد: أنها تمنع المستقبلات المسكارينية.

تبدأ فوائد كليماستين بتأثيره على الخلايا السليفة للخلايا قليلة التغصن (OPCs).

تبقى هذه الخلايا خاملة في الدماغ والحبل الشوكي حتى تستشعر الأنسجة المصابة. ثم تنتقل إلى الداخل وتؤدي إلى ظهور الخلايا الدبقية قليلة التغصن، التي تنتج المايلين.

لسبب ما، أثناء مرض التصلب العصبي المتعدد، تتجمع OPCs حول المايلين المتحلل ولكنها تفشل في إعادة بنائه.

اكتشف تشان أن الكليماستين ينشط OPCs عن طريق منع المستقبلات المسكارينية، مما يمكّن OPCs من النضوج إلى الخلايا الدبقية قليلة التغصن المنتجة للميالين.

من الصعب إصلاح الأعصاب والميالين، سواء كان ذلك بسبب مرض التصلب العصبي المتعدد أو الخرف أو أي إصابة أخرى.

أجرى جرين وتشان تجربة على عقار الكليماستين على مرضى التصلب المتعدد، وكانت تجربة ناجحة – وهي المرة الأولى التي يُظهر فيها الدواء القدرة على استعادة المايلين المفقود في مرض التصلب العصبي المتعدد.

بالرغم من كونه آمنًا للاستخدام، إلا أن الكليماستين كان فعالًا بشكل متواضع فقط.

وقال جرين، رئيس قسم علم المناعة العصبية والبيولوجيا الدبقية في قسم طب الأعصاب بجامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو والمؤلف المشارك في الدراسة: “إن الكليماستين ليس دواءً مستهدفًا، حيث يؤثر على عدة مسارات مختلفة في الجسم، لكن منذ البداية، رأينا أن علم الصيدلة الخاص به مع المستقبلات المسكارينية يمكن أن يوجهنا نحو الجيل التالي من العلاجات التصالحية لمرض التصلب العصبي المتعدد”.

سم الثعبان كلمة السر

واصل الباحثون استخدام الكليماستين لفهم الإمكانات العلاجية لتجديد المايلين في مرض التصلب العصبي المتعدد.

طور العلماء سلسلة من الأدوات لرصد إعادة الميالين، سواء في النماذج الحيوانية لمرض التصلب العصبي المتعدد أو في مرضى التصلب المتعدد، مما يدل على أن الفوائد التي شوهدت مع الكليماستين جاءت من إعادة الميالين – وتوجيه الطريق لكيفية اختبار الأدوية الجديدة وتقييمها.

ووجد العلماء أيضًا أن فوائد الكليماستين جاءت من حجب واحد فقط من المستقبلات المسكارينية الخمسة، M1R، لكن التأثير على M1R كان متوسطًا، وأثر الدواء أيضًا على المستقبلات الأخرى. سيحتاج الدواء المثالي إلى التركيز على M1R.

في هذه المرحلة، كان علماء جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو بحاجة إلى شريك صناعي لتطوير المشروع.

في نهاية المطاف، تم تشكيل شركة Contineum Therapeutics (المعروفة آنذاك باسم Pipeline Therapeutics) لاتخاذ نهج دقيق لإنشاء هذا الدواء المثالي.

ساعد تشان وغرين الشركة في التأكد من أن M1R كان الهدف الصحيح لعقار إعادة الميالين، ثم صنع دواء يمنعه حصريًا.

أدرك بون، عالم الأحياء في كونتينيوم، أن مادة MT7، وهي مادة سامة موجودة في سم ثعبان المامبا الأخضر القاتل، يمكن أن تكشف بالضبط عن مكان وجود M1R في الدماغ.

وقال بون: “كنا بحاجة إلى إثبات، بما لا يدع مجالًا للشك، أن M1R كان موجودًا في OPCs التي كانت قريبة من الضرر الذي سببه مرض التصلب العصبي المتعدد”. “MT7، الذي تم اختياره بشكل رائع لـ M1R، يناسب الفاتورة”.

استخدم بون MT7 لتصميم علامة جزيئية لـ M1R والتي كشفت عن حلقات من OPCs تتجمع حول الضرر في نموذج فأر لمرض التصلب العصبي المتعدد وفي أنسجة مرض التصلب العصبي المتعدد البشرية.

تطوير الدواء

بعد ذلك، بدأ فريق من الكيميائيين الطبيين في Contineum، بقيادة أوستن تشين، الحاصل على دكتوراه، في العمل على الدواء الذي تصوره تشان وغرين، حيث صمموا PIPE-307 لعرقلة M1R بشكل فعال والوصول إلى الدماغ.

اختبر الباحثون تأثيرات الدواء الجديد على OPCs المزروعة في أطباق بتري والنماذج الحيوانية لمرض التصلب العصبي المتعدد باستخدام طرق تشان وغرين لتتبع إعادة الميالين. قام PIPE-307 بحظر مستقبل M1R بشكل أفضل بكثير من الكليماستين؛ دفعت OPCs إلى النضوج إلى خلايا قليلة التغصن والبدء في تكوين الميالين للمحاور القريبة ؛ وعبر حاجز الدم في الدماغ.

لكن الأمر الأكثر دلالة هو أنه عكس التدهور الذي شوهد في نموذج الفأر لمرض التصلب العصبي المتعدد.

وقال تشان: “قد يبدو أن الدواء يعمل في هذه السيناريوهات المجردة، مما يؤثر على المستقبل أو الخلية الصحيحة، ولكن النتيجة الرئيسية كانت التعافي الفعلي لوظيفة الجهاز العصبي”.

في عام 2021، اجتاز PIPE-307 المرحلة الأولى من التجربة السريرية، مما يدل على سلامته. ويجري حاليًا اختباره على مرضى التصلب المتعدد في المرحلة الثانية.

إذا نجح، فإنه يمكن أن يغير طريقة علاج مرض التصلب العصبي المتعدد.

وقال جرين: “كل مريض نشخصه بمرض التصلب العصبي المتعدد يأتي بدرجة معينة من الإصابة الموجودة مسبقًا”. “الآن قد تكون لدينا فرصة ليس فقط لوقف مرضهم، ولكن للشفاء أيضًا”.