كيف تتفاعل الخلايا المناعية مع الطفرات أثناء العلاج المناعي للسرطان؟

نشر بحث مشترك النظرة العامة الأكثر شمولًا حتى الآن حول كيفية إعادة تشكيل الجهاز المناعي لبنية الورم استجابةً للعلاج بنقاط التفتيش المناعية.

وتوضح الدراسة التي استمرت 8 سنوات، ونشرت في مجلة Nature Medicine، كيف يحفز العلاج المناعي للسرطان التعرف على الورم من خلال المستضدات الجديدة لإعادة تشكيل النظام البيئي للورم.

المستضدات الجديدة هي ببتيدات صغيرة تنتج عندما تتحور الخلايا السرطانية وهي علامة أساسية للجهاز المناعي للتعرف على الخلايا السرطانية على أنها مختلفة عن نفسها، وفق ما نشره موقع ميديكال إكسبريس.

وأوضح الدكتور تشان، رئيس مركز العلاج المناعي وعلم الأورام المناعي الدقيق في كليفلاند كلينيك: “تتميز هذه الدراسة بأنها فريدة من نوعها، حيث قمنا بأخذ عينات من الأورام قبل العلاج ثم بعد ذلك بوقت قصير من بدء العلاج المناعي“.

وأضاف: “كان هدفنا هو فهم كيفية التعرف على أورام المرضى وتعديلها بواسطة جهازهم المناعي استجابة للعلاج المناعي”.

إن خلايا المناعة لدينا وخلايا السرطان تتفاعل وتؤثر على بعضها البعض باستمرار أثناء مسار السرطان، ويجب أن تعمل علاجات العلاج المناعي ضمن هذا الإطار من خلال تعزيز خلايا المناعة لدينا للقضاء على السرطان.

بدأ علماء مثل الدكتور تشان في فك تشابك العلاقات المعقدة بين العلاج والمناعة والسرطان في السنوات الخمس عشرة الماضية – لكن البيانات البشرية غير كافية.

أشرفت شركة الأدوية Bristol Myers Squibb على تجربة CheckMate-153، وكان فريق الدكتور تشان بمثابة موقع مركزي لتحليل التجربة.

في التجربة الأولية، أدرج الباحثون دراسة فرعية للمؤشرات الحيوية لتحديد كيفية تحفيز المستضدات الجديدة للاستجابة لعقار nivolumab من خلال أخذ عينات من أورام المرضى قبل العلاج وبعده بثلاثة أسابيع، ومن عينات الأورام هذه، استُخدم التسلسل لتحديد الطفرات التي تخلق المستضدات الجديدة.

كيف يتعرف الجهاز المناعي على الأورام؟

يُعتقد أن المستضدات الجديدة هي الطريقة الأساسية التي يتعرف بها الجهاز المناعي على الأورام، لكن أدوات التنبؤ بالمستضدات الجديدة تفتقر إلى الدقة بسبب نقص البيانات الموجودة في هذا المجال.

للتغلب على هذه المشكلة، طور الفريق أكبر فحص للمستضدات الجديدة حتى الآن، حيث قاموا بالتحقق من صحة توقعاتهم ورصدوا الاستجابة الديناميكية للمستضدات الجديدة من خلال سحب الدم الطولي.

في غضون 3 أسابيع من العلاج، عانى الأشخاص الذين استجابوا بشكل جيد لعقار نيفولوماب من انخفاض حاد في المستضدات الجديدة المستنسخة.

في الوقت نفسه، لا يزال الأفراد الذين لم يدخل السرطان في مرحلة هدوء يطورون استجابة مناعية، ولكن لمجموعات أصغر من المستضدات الفرعية، وهذا مهم لأن العديد من الناس كانوا يعتقدون أن غير المستجيبين غير قادرين على تنشيط الورم والتعرف عليه، ولكن هنا يظهرون أنه قد يكون الجهاز المناعي يطور استجابة للمستضدات الجديدة ولكن هذا غير كافٍ لتدمير جميع مستنسخات الورم.

تعتمد أدوات التنبؤ بالنيوأنتيجين الحالية بشكل كبير على النيوأنتيجينات المرتبطة بـ HLA، لكنها تفتقر إلى جانب التعرف على الخلايا التائية في المناعة، وفق ما قاله الدكتور تايلر ألبان، المؤلف الأول المشارك في كليفلاند كلينيك.

طور الدكتور ألبان وعالم البيانات بريرانا بارثاساراثي وآخرون في الفريق برنامجًا للتعلم الآلي يستخدم بيانات الفحص الجديدة للتنبؤ بشكل أفضل بالنيوأنتيجينات المناعية.

في هذه العملية، حدد البرنامج ميزات جديدة تحملها هذه النيوأنتيجينات المشتقة من السرطان.

يقول الدكتور ألبان: “لقد لاحظنا نظامًا بيئيًا كاملًا من الخلايا المناعية أثناء عملها، حيث تتعرف كل خلية من الخلايا التائية على مستضد جديد مختلف يغير التركيبة الاستنساخية للورم. وتتيح لنا بياناتنا توليد رؤى جديدة حول المستضدات الجديدة ومقاومة العلاج المناعي”.

ومن خلال تسجيل التغيرات التي تطرأ على المستضدات الجديدة أثناء العلاج، تحدت تحليلات الدكتور ألبان النظرية السائدة في العلاج المناعي: وهي أن الورم لا يحتاج إلا إلى طفرة محظوظة واحدة لتطوير السمات التي يتعرف عليها جهاز المناعة لدينا باعتبارها تهديدا، وتظهر النتائج أن العديد من الخلايا التائية المختلفة التي تتعرف على العديد من السمات المسببة للسرطان مطلوبة للاستجابة بشكل جيد للعلاج.

ويقول الدكتور تشان إن خرائط الطريق التي تولدها هذه الأنواع من الدراسات الرصدية ستكون حاسمة في توجيه أبحاث علم الأورام المناعية في المستقبل.